Movember – mjesec muškog zdravlja i borbe protiv raka prostate

Objavljeno 30.11.2021.

Prema posljednjem izvještaju Hrvatskog registra za rak izdanom 2020. godine, prostata je postala najčešće sijelo karcinoma među hrvatskom muškom populacijom. Rak prostate zauzeo je 19% svih novodijagnosticiranih karcinoma u Hrvatskoj s brojkom od 2.337 slučajeva. Treći je uzrok smrtnosti od karcinoma u istoj skupini (1). Nažalost, predikcije Međunarodnog udruženja za istraživanje raka (International Agency for Research on Cancer, IARC) ukazuju na daljnji porast novih slučajeva, ali i smrtnosti od raka prostate u Hrvatskoj. Na svjetskoj razini, rak prostate je drugi karcinom po incidenciji s nešto više od 1,4 milijuna novih slučajeva godišnje i prvi po prevalenciji, daleko ispred drugo pozicioniranog karcinoma pluća (2).

Glavni rizični čimbenik za rak prostate je dob osobe. Autopsijske analize pokazale su da gotovo 30% muškaraca u dobi 50-60 godina ima rak prostate, dok taj postotak kod muškaraca starijih od 80 godina doseže i više od 80% (3). Ostali rizični čimbenici uključuju dob, etnicitet, obiteljsku povijest bolesti uključujući i genetsku predispoziciju te čimbenike uvjetovane okolišem i stilom života, poput izloženosti toksinima, prehrana, debljina, infekcije, hormonski disbalans i pušenje (4).

U oko 95% slučajeva raka prostate radi se o adenokarcinomu koji nastaje iz prostatičnih epitelnih stanica (5). Najčešće se radi o spororastućem i indolentnom tumoru koji dugo ostaje ograničen na prostatu. No, može se prezentirati i agresivnim oblikom koji je klinički izazovno predvidjeti.  Rani ili lokalizirani rak prostate uglavnom ne uzrokuje jasnu kliničku sliku, nego je otkriven uslijed patološkog nalaza PSA ili digitorektalnog pregleda (DRP). Dijagnoza raka prostate postavlja se na temelju pozitivnog patohistološkog nalaza u iglenoj biopsiji prostate, uzorcima transuretalne resekcije ili prostatektomije. Standardna metoda dijagnostike je biopsija pod kontrolom transrektalnog ultrazvuka. Gradus adenokarcinoma prostate se tijekom posljednjih nekoliko desetljeća određuje prema Gleasonovom sustavu koji se temelji na arhitekturnim obilježjima i izgledu tumorskih žlijezda. Prema Gleasonovom sustavu, razlikuje se pet histoloških obrazaca rasta ili gradusa (engl. Gleason pattern/grade) koji brojevima od 1 do 5 označavaju stupanj diferenciranosti, pri čemu 5 označava najmanje diferencirane stanične populacije, odnosno najagresivniji stupanj (6). U određivanju stadija i prognoze, koristi se Gleasonov zbroj nakon biopsije prostate, TNM klasifikacija i vrijednost PSA u trenutku dijagnoze. Uz navedene kriterije za prognozu i odabir liječenja, važni faktori su i očekivano trajanje života bolesnika te njegovo sveukupno zdravstveno stanje. Terapija lokaliziranog raka prostate predstavlja najveći prijepor među kliničarima, zbog nesigurnosti u efikasnost različitih modaliteta liječenja. Često lokalizirani rak prostate predstavlja mali rizik za bolesnike pa se kao vid liječenja odabire aktivni nadzor (engl. active surveillance) sve do zabilježene progresije bolesti, ukoliko je kod tih bolesnika očekivani životni vijek duži od 10 godina. Lokalizirani rak visokog rizika zahtijeva operativno liječenje odnosno radikalnu prostatektomiju ili radioterapiju zbog opasnosti od invazije i metastaza. Lokalno uznapredovali rak proširen izvan kapsule prostate, ali bez vidljivih metastaza, liječi se lokalnom radioterapijom, operacijom ili sistemskom hormonskom terapijom, slično kao i metastatski rak. U slučaju pacijenata s očekivanim trajanjem života manjim od 10 godina, katkad se kao terapija odabire pomno praćenje (engl. watchful waiting) gdje je liječenje simptomatsko (3).

U svrhu rane detekcije raka prostate u Hrvatskoj, određivanje serumske vrijednosti PSA i provedba DRP su indicirani kod muškaraca starijih od 50 godina. PSA je serinska proteaza koja predstavlja biljeg specifičan za organ, ali ne i za rak prostate. Ima visoku osjetljivost za rak prostate, ali nisku specifičnost jer njezina serumska koncentracija raste u stanjima poput benigne hiperplazije prostate (BHP), prostatitisa i mikrotraumi prostate (DRP, biciklizam). Zbog toga su njezine karakteristike kao biomarkera za rak prostate manjkave. Naime, i do 70% pacijenata s PSA vrijednošću 4-10 μg/L ima negativan nalaz biopsije na rak prostate (7,8). Posljedica je velik broj nepotrebnih biopsija koje opterećuju zdravstveni sustav i uzrokuju nepotreban rizik za pacijente. Nadalje, dolazi i do tzv. overtreatment-a zbog otkrivanja klinički indolentnih oblika raka prostate koji se vjerojatno nikad ne bi razvili u agresivan oblik niti utjecali na kvalitetu života bolesnika (3). Dodatni je klinički izazov razlikovati rak prostate od BHP jer se prezentiraju istim simptomima, ali se znatno razlikuju u molekularnoj podlozi, liječenju i nadasve smrtnosti.  Zbog navedenih manjkavosti PSA kao biomarkera za rak prostate, znanstvena zajednica je u intenzivnoj potrazi za novim, manje invazivnim dijagnostičkim i prognostičkim biomarkerima za rak prostate. Mehanizmi nastanka raka prostate koji su za sad razjašnjeni uključuju genetičke, okolišne i imunološke faktore. Upalni procesi su od posebnog interesa jer su prepoznati kao posrednici u stvaranju tumorskih stanica i u progresiji raka prostate. Upalne promjene koje se smatraju mogućim prekursorima raka prostate imaju nekoliko  genetskih promjena identičnih onima u raku prostate te se najčešće javljaju u istoj zoni prostate kao i rak (9,10). Uz zabilježene genomske promjene, epigenetički mehanizmi koje uključuju metilaciju DNA, posttranslacijske histonske modifikacije te mikroRNA regulaciju, također su promijenjeni u raku prostate te igraju ulogu u njegovoj incijaciji i progresiji. Njihovo istraživanje moglo bi uputiti na dublje razumijevanje nastanka i razvoja raka te pružiti mogućnost za razvoj novih biomarkera (11).

Irena Abramović i Nino Sinčić (MF, UNIZG)

Reference

1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2015., Bilten 40, Zagreb, 2018. Available from: https://www.hzjz.hr/sluzba-epidemiologija-prevencija-nezaraznih-bolesti/odjel-za-maligne-bolesti/
2. Globocan PCa 2020 [Internet]. [cited 2020 Aug 17]. Available from: https://gco.iarc.fr/
3. Aboumarzouk OM. Blandy’s urology: Third edition. Blandy’s Urology. 2019.
4. Milenkovic U, Albersen M. Smoking and men’s health. In: Effects of Lifestyle on Men’s Health. 2019.
5. Robinson BD, Mosquera JM, Ro JY, Divatia M. Precision Molecular Pathology of Prostate Cancer.
6. Gordetsky J, Epstein J. Grading of prostatic adenocarcinoma: Current state and prognostic implications. Diagnostic Pathology. 2016.
7. Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, Wever E, Gulati R, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: Importance of methods and context. J Natl Cancer Inst. 2009;101(6):374–83.
8. Roddam AW, Duffy MJ, Hamdy FC, Ward AM, Patnick J, Price CP, et al. Use of prostate-specific antigen (PSA) isoforms for the detection of prostate cancer in men with a PSA level of 2-10 ng/ml: Systematic review and meta-analysis. European Urology. 2005.
9. Isaacs W, De Marzo A, Nelson WG. Focus on prostate cancer. Cancer Cell. 2002;
10. de Bono JS, Guo C, Gurel B, De Marzo AM, Sfanos KS, Mani RS, et al. Prostate carcinogenesis: inflammatory storms. Nature Reviews Cancer. 2020.
11. Sugiura M, Sato H, Kanesaka M, Imamura Y, Sakamoto S, Ichikawa T, et al. Epigenetic modifications in prostate cancer. International Journal of Urology. 2021.